盘一盘CAR-T研究数据，掌握各类不良反应管理办法！

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6月23日，中国首个嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）阿基仑赛获批上市，用于既往接受过二线以上系统治疗后的复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，中国肿瘤免疫细胞治疗领域迎来了突破性时刻。

今天小编将阿基仑赛关键临床研究数据，药物原理和不良反应管理进行总结。

一、临床研究证据

阿基仑赛是一种自体抗CD19的CAR-T细胞疗法，其获批是基于一项I/II期关键研究ZUMA-1[1]的结果。

这项单臂多中心注册研究中，108例复发难治性LBCL患者接受阿基仑赛治疗，101例患者评估疗效，中位随访27.1个月，客观反应率为83%，其中完全缓解患者比例为58%，中位反应持续时间11.1个月，中位总生存（OS）未达到，中位无进展生存期是5.9个月。进一步延长随访时间至39.1个月时，OS率为47%，中位OS达到25.8个月。

安全性方面，48%患者发生≥3级严重不良事件。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为11%，≥3级神经事件发生率32%。

ZUMA-1研究的2年随访数据证实阿基仑赛可以诱导持续反应，中位总生存超过2年，长期安全性可控。而阿基仑赛在中国的上市申请是基于在中国开展的单臂多中心桥接临床试验FKC876-2018-001，在中国难治性LBCL患者中评估了药物的安全性和疗效，具体数据未见披露。

二、靶向CD19 CAR-T研究现状

目前全球已有5款CAR-T获批，其中4款针对CD19，适应证覆盖LBCL、急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，还有1款针对BCMA，适应证为多发性骨髓瘤。

而在国内，多款其他CAR-T产品正在进行III期临床研究。此外，多款CAR-T已经处在I/II期临床研究中。

由于CD19在B细胞发育全过程中都表达，在其他细胞中没有表达，并且由B细胞清除引起的不良反应可控，因此，CD19成为CAR-T细胞疗法治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶标。目前，全球及中国开展的CAR-T注册研究中，50%左右是以CD19为靶点[2]。

随着CAR-T在中国的上市和临床试验的广泛开展，CAR-T的CRS、神经毒性以及消除B细胞所伴发的感染和低球蛋白血症等不良反应开始进入医患视野，而对这些不良事件的理解、监控及管理日益受到重视。

三、CAR-T不良反应管理

CAR-T的特征性不良反应包括CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和细胞减少，这些不良反应并非少见[3,4]。

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CRS

CRS是一种超生理炎性状态，由CAR-T释放的炎性细胞因子和趋化因子激活。当免疫细胞被激活并释放大量细胞因子进入体内时，就会出现这种综合征。细胞因子是一种小蛋白质，可作为细胞信使，帮助指导机体的免疫反应。但是，高水平的细胞因子可能导致全身炎症增加。

因此，CRS表现出的一系列症状，主要包括发热、乏力、肌痛、关节痛、僵硬或厌食，常快速发展为低血压、心动过速、呼吸急促、低氧血症、毛细血管渗漏、凝血功能障碍、呼吸衰竭、休克和器官功能障碍，甚至死亡。

CRS发生的中位时间依赖于特定CAR-T细胞产品和疾病。阿基仑赛发生CRS的峰值在输注后2天。也有报道可延迟至输注后3周发生。C反应蛋白和铁蛋白被认为是CRS预测生物标志物，和CRS严重程度相关。

CRS严重程度具有不同的分级系统。2019年移植和细胞治疗学会（ASTCT）定义CAR-T细胞输注24小时~3周发热（体温≥38℃）是CRS诊断的先决条件，低血压（收缩压、舒张压或平均动脉压比基线下降20%）和低氧血症（需要吸氧克服缺氧）是CRS分级和严重程度的决定因素。

1级CRS包括发热和非特异性症状，而没有低血压或低氧，可使用支持治疗，退热药和补液，发热需除外感染。

2级CRS表现为不需要使用血管收缩药的轻微低血压，和低流量吸氧（≤6 L/min）可解决的低氧血症。低血压可静脉扩容（20 mL/kg至1 L），低流量吸氧。可考虑使用单克隆抗体托珠单抗消除IL-6，但用药最佳时机还不清楚。回顾性数据证实托珠单抗使用5天后可改善CD19靶向CAR-T的严重CRS。
对于使用至少2剂托珠单抗后临床恶化或具有神经毒性风险的患者，应考虑使用糖皮质激素。地塞米松10 mg Q6~8h或甲泼尼龙1~2 mg/kg BW最常用，发生神经毒性时常使用地塞米松，因为其具有更好的中枢穿透作用。
3级CRS表现为发热，明显低血压和/或高流量氧气需求（≥6 L/min），应考虑入组重症监护室（ICU），接受托珠单抗和皮质激素如地塞米松10~20 mg或等量甲泼尼龙治疗。为防止进一步恶化和器官损害，使用血管收缩药和/或高流量吸氧。
4级CRS需要联合使用多种血管收缩药和/或正压通气（CPAP、BiPAP、插管和机械通气）。其他处理同3级，甲泼尼龙1000 mg/d作为激素选择。CRS分级和处理总结于表1。

表1 CRS分级标准和处理原则

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ICANS

神经毒性是CAR-T另一常见急性毒性，ICANS发生机制尚不明确，可能和CAR-T细胞转运至中枢，或细胞因子被动弥散入中枢神经系统有关，血管内皮活化也是可能的原因。

ICANS的发生率为64%，严重ICANS发生率为13%。ICANS常发生于CAR-T细胞输注后4~5天，表现为注意力受损和思维混乱、表达性失语、书写障碍，可进展未意识障碍、昏迷、癫痫、运动减弱、脑水肿。

发生ICANS后，激素是一线治疗。托珠单抗的血脑屏障穿透性不佳，对于缓解神经毒性疗效有限，并可能增加神经毒性风险和严重性，因此仅在同时具有CRS和ICANS的时候使用。

1级ICANS的治疗措施为支持治疗和严密观察。≥2级ICANS应考虑使用激素。皮质激素的剂量应根据神经症状调整，通常3级ICANS使用地塞米松10 mg IV Q6~8h，4级ICANS推荐甲泼尼龙1000 mg IV 3天。激素的短程（＜10天）使用不会影响疗效。

高级别ICANS应在ICU治疗，包括气道保护、机械通气和插管。除了大剂量激素，具有脑水肿征象的患者应使用甘露醇等高渗治疗，过度通气。抗癫痫药不常规预防使用，对于有癫痫史或中枢疾病的患者可考虑使用左乙拉西坦预防。对于发作频繁的癫痫，苯二氮卓类和其他抗癫痫药可作为治疗选择。ICANS分级及处理总结于表2和表3。

ICANS大多可逆，但神经症状缓解时间长于CRS。对于托珠单抗和激素难治性CRS和ICANS，可考虑三线抗细胞因子治疗，如IL-6单克隆抗体Siltuximab、IL-1受体抑制剂Anakinra等。

表2 ICAN分级标准和处理原则

表3 ICE评分

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细胞减少

细胞减少也是CAR-T的常见不良反应，早期细胞减少是由于淋巴细胞消除性化疗导致，晚期细胞减少机制不明，可能和化疗、严重CRS和造血干细胞移植相关。

≥3级细胞减少非常常见，ZUMA-1研究中≥3级发热性粒细胞缺乏发生率为31%。靶向CD19的CAR-T细胞减少具有双相特征。贫血和血小板减少可输注红细胞和血小板，粒细胞集落刺激因子常用于治疗中性粒细胞减少。

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其他毒性

输液反应：尽管不常见，但推荐输注前使用抗组胺药和对乙酰氨基酚预处理。

肿瘤溶解综合征（TLS）：TLS是CAR-T潜在的不良事件，可导致威胁生命的心律失常和肾衰竭。TLS的预防包括水化和预防性使用降低尿酸的药物如别嘌醇、拉布立酶和非布索坦等，特别是高肿瘤负荷的患者。

过敏反应：过敏反应不常见，只在重复输注的患者中报道过。B细胞发育不良和低丙种球蛋白血症：低丙种球蛋白血症可导致感染风险增加，对于儿童可经验性使用免疫球蛋白替代疗法；对于成人，输注后3个月应检测血浆IgG，当IgG≤400 mg/dL时，考虑预防性IgG替代。输注CAR-T 3个月以上后，IgG替代的唯一指征是IgG≤400 mg/dL且患者存在感染。

感染和抗感染预防：早发和迟发感染并发症都十分常见。对于CD4+T细胞计数低于200/μL的患者推荐单纯疱疹、带状疱疹和卡氏肺孢子菌肺炎1年预防。对于细胞减少的患者也推荐真菌和细菌预防。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症HLH）：发生率1%左右，通过CRS治疗如皮质激素和托珠单抗可缓解，对于难治性HLH可考虑依托泊甙和鞘内阿糖胞苷或甲氨蝶呤注射，但是结论不一。抗IL-1治疗可能是一个治疗选择。

生殖毒性和第二肿瘤：目前还没有生殖毒性报道。病毒载体可有插入突变风险，第二原发肿瘤包括骨髓异常增生综合征、膀胱癌和非黑色素瘤皮肤癌，但并不清楚是CAR-T导致还是和之前化疗相关。

四、小结

CAR-T对于部分血液肿瘤患者已经成为一种具有治愈潜力的治疗方式，但是随着疗法的广泛应用，必须重视不良反应管理。目前的处理策略包括最小化不良反应，强调持续监测、快速发现、正确干预。预防和抢先治疗而不影响疗效是未来发展方向，而对其病生理的理解有助于发展新型治疗策略。

参考文献：        

[1] Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31-42.

[2] Wei J, et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update. Cell Mol Immunol. 2021 Apr;18(4):792-804.

[3] Schubert ML, et al. Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. Ann Oncol. 2021;32(1):34-48.

[4] Yá?ez L, et al. How I treat adverse effects of CAR-T cell therapy. ESMO Open . 2020;4(Suppl 4):e000746.

本文来源：一嘉医课

本文作者：邵宜

责任编辑：Amelia

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